| 中藥抗腫瘤機制探討 |
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癌癥是嚴重威脅人類健康的一類疾病。尋找有效的抗癌藥物與方法，徹底攻克癌癥，是世界醫(yī)學界重要的研究課題。由于合成藥物在伴隨治療中出現(xiàn)明顯的副作用，天然藥物越來越受到人們的重視和青睞。利用現(xiàn)代科學技術(shù)揭示中草藥的作用機制是中藥現(xiàn)代化、科學化、國際化的必然要求，也是抗腫瘤中草藥開發(fā)領(lǐng)域的重要研究熱點。
中醫(yī)藥防治惡性腫瘤的主要機制
抗突變作用 關(guān)于癌變機理存在多種學說，顯著名的為體細胞多次突變理論。該理論認為，機體細胞癌變至少需要經(jīng)過兩次以上的基因突變。當與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因（例如：DNA修復基因、原癌基因、抑癌基因、轉(zhuǎn)移抑制基因）發(fā)生點突變、擴增、易位、重排、缺失，或者過表達等某種變異后，原癌基因活化成癌基因，抑癌基因則失活甚至轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗颍ɡ缤蛔冃蚉53基因）。
染色體畸變是由染色體先發(fā)生斷裂，然后發(fā)生非重建性愈合，或由于物理、化學因素作用而在染色體上形成“原發(fā)性損傷”，形成易變部位，在以后的若干次細胞分裂中出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)重排。SCE（姊妹染色單體交換）是衡重染色單體斷裂發(fā)生率的指標，也是靈敏度很高的致癌力檢測方法。致癌與致突變在分子水平上機理相似，凡能大幅度提高SCE的物質(zhì)都有致突變或致癌作用，CTX就屬于這一類物質(zhì)。實驗研究表明，許多中藥能減少染色體畸變、SCE 和微核的發(fā)生率，可用于腫瘤的預防和治療。如：人參、絞股藍可使CTX誘變的小鼠活體骨髓細胞 SCE頻率明顯下降；茶葉對絲裂霉素、平陽素等6種治療腫瘤藥物的誘變毒性均有抑制作用；六味地黃丸對N-亞硝基肌氨酸和氨基甲酸乙酯誘癌具有抑制作用。其它如黃芪、白術(shù)、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突變作用。
直接的細胞毒作用 目前或在相當一段時期內(nèi)，傳統(tǒng)細胞毒性藥仍將是腫瘤藥物治療的主體。近10年來，細胞毒性抗腫痛藥物的研究和開發(fā)有了顯著的進展，它們的作用機制分為以下幾個方面。
拓撲異構(gòu)酶抑制劑 真核細胞DNA的拓撲結(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶TOPOⅠ （拓樸異構(gòu)酶）和 TOPOⅡ調(diào)節(jié)，這兩類酶在DNA復制、轉(zhuǎn)錄、重組，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。TOPOⅠ抑制劑主要為喜樹堿類化合物，近年發(fā)展了兩個新的喜樹堿類藥物，即拓撲特肯（topotecan）和依蓮洛特肯（irinotecan），臨床上主要對卵巢癌、小細胞和非小細胞性肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等療效較好。
TOPOⅡ抑制劑種類較多，近年來臨床上療效較好的有DNA嵌入型阿霉素衍生物去甲柔紅霉素（idarubicin），吡喃阿霉素（Pirambicin）和非DNA嵌入型的鬼臼噻吩甙（teniposid, VM－26）等。中國科學院上海藥物研究所最近從藥用植物紅根草中提取到的有效成分，經(jīng)修飾后得到一個全新的抗腫瘤化合物沙爾威辛（salvicine）,也是TOPOⅡ抑制劑，體內(nèi)外試驗顯示其對肺癌，胃癌等療效明顯，現(xiàn)已完成臨床前試驗工作。
微管蛋白活性抑制劑 研究表明，大量的天然和合成化合物能干擾微管蛋白的功能。它們主要是與微管作用，抑制微管聚合，使紡錘體無法形成，從而使細胞分裂停止在有絲分裂的中期；或是促進微管聚合，抑制微管解聚而抑制細胞分裂。微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇類藥物是近年來發(fā)現(xiàn)的新作用機制的細胞毒類抗腫瘤藥物；紫杉醇及其衍生物紫杉特爾（docetaxel）能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚，從而使細胞有絲分裂終止。臨床上對卵巢癌、乳腺癌、非小細胞性肺癌、頭頸部惡性腫瘤等有顯著療效。
其他 胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶（TS）把單磷酸脫線尿嘧啶（dUMP）轉(zhuǎn)換成單磷酸肷腺嘧啶（TMP），是DNA合成過程中的關(guān)鍵酶之一。近年來發(fā)展了一系列的TS特異性的抑制劑，其中顯著名的是 raltitrexed（Tomudex）。Raltitrexed是水溶性的TS-特異性抑制劑，不影響RNA合成等其他細胞生命活動。因而不良反應較小。臨床試驗中單藥或與其他抗癌藥（如5-FU， CPT-11 oxaliplatin）及放療聯(lián)用，對頭頸部惡性腫瘤、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、軟組織肉瘤、白血病等有較理想的療效。
某些抗腫瘤中藥的作用機理之一就是通過細胞毒作用，即損傷腫瘤細胞的DNA而發(fā)揮效力的。藥理實驗證實莪術(shù)揮發(fā)油制劑對癌細胞有直接的破壞作用，冬凌草甲素、乙素，大黃，人參，茯苓等均具有良好的損傷DNA而有抗白血病的作用。
莪術(shù)揮發(fā)油中主要抗癌成分β-欖香烯（β-Elemene）。β-欖香烯能明顯抑制3H－TdR和3H－UdR摻入癌細胞，從而抑制DNA和RNA的合成，使細胞中的核酸含量降低，尤其RNA的下降更明顯。還有實驗證明，莪術(shù)對DNA聚合酶有明顯抑制作用。冬凌草的抗癌有效成分為二萜類化合物冬凌草甲素（Oridonin）。細胞動力學研究表明，冬凌草甲素對處于各周期時相的癌細胞均有一定的殺傷作用，表明本藥可能為一種細胞周期非特異性藥物。
免疫增強作用 腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與整個機體的免疫功能衰退或失調(diào)密切相關(guān)，臨床觀察免疫機能活躍的腫瘤病人比免疫機能受抑制的病人預后好；保持免疫記憶反應能力的病人比失去免疫記憶反應能力的病人預后好。實驗研究表明，某些中藥能保護或提高機體的免疫水平，如地黃多糖可提高S180荷瘤小鼠脾臟T淋巴細胞增殖能力，并可較長時間維持在較高水平，也能部分阻礙瘤株對脾臟NK細胞活力的抑制作用，相對改善荷瘤小鼠由于腫瘤生成而引起的IL－2分泌能力下降，顯著提高CTI。細胞活力，從而發(fā)揮其免疫抑瘤效應。錢氏驗方能顯著提高胃癌患者的IL-2誘生水平及LAK細胞的殺傷活性。此外，健脾益腎沖劑、茯苓多糖、牛膝多糖、丹參、莪術(shù)、臼術(shù)等均有良好的免疫增強作用。
從20世紀70年代起，國內(nèi)外學者就先后從靈芝的子實體和菌絲體中提取出具有抑制動物移殖性腫瘤的靈芝多糖GL-B，并推測其抗腫瘤作用是宿主中介性的，可能與加強機體的免疫功能有關(guān)。
干擾素能增強T細胞在體外對腫瘤細胞持異性殺傷作用。抑制單核細胞分化為巨噬細胞，但對已成熟的巨噬細胞非但無抑制作用，反而促進其吞噬作用與加強殺傷腫瘤細胞的功能。另外IFN還可以上調(diào)腫瘤細胞MHC抗原及粘附因子的表達，從而促進機體對腫瘤細胞識別和加強擴大抗腫瘤免疫反應。干擾素γ（IFNγ）有抗腫瘤細胞增生作用，并且可與TNFα協(xié)同增強誘導腫瘤細胞調(diào)亡。
抑制腫瘤細胞增殖，誘導其分化 有不少學者認為，細胞的惡變是增殖和分化兩得平衡的失調(diào)或偶聯(lián)的解除。從細胞增殖角度說腫瘤細胞的增殖是不受控制的，從分化方面說腫瘤細胞則是喪失分化或分化異常的細胞。20世紀80年代以來，抑制腫瘤細胞拉殖、誘導其分化已成為腫瘤臨床及基礎(chǔ)研究的熱點之一。全反式維甲酸的應用報動了這一領(lǐng)域的進展，涌現(xiàn)了一批誘導分化劑，但由于其嚴重的副作用，限制了臨床應用。有研究表明，許多中藥或其有效成分同樣具有良好的抑制腫癌細胞增殖和誘導其分化作用，已無副作用或較小，如淫羊藿甙對HL60細胞有誘導分化用，其機制可能與升高細胞內(nèi) cAMP/cGMP比值有關(guān)；丹參酮對人宮頸癌細胞株ME180具有較好的誘導分化作用，與維甲酸作用相仿：大蒜素對兩類增殖周期相差較大的腫瘤細胞株-人白血病細胞株K562和人大腸癌細胞株HR8348的增殖均有抑制作用，使通過S期的細胞阻留于G2M期。其它如人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有效成分S86109 等均有此作用。
曾小莉等人用人參總皂苷（Total saponins of Pana Xginseng．TSPG）400μg／ml 處理人肝癌細胞HepG2后其生長受到明顯抑制：細胞質(zhì)增多．線粒體數(shù)量增多，糖原增多．高爾基復合體體積增大發(fā)育較完善，粗面內(nèi)質(zhì)同網(wǎng)對照增多。游離核蛋白體增多，提示HepG2細胞趨于成熟分化。此外， TSPG能有效地動員HepG2細胞由G1／GO期進入S期．造成S期細胞堆積，大量該期DNA解旋，DNA單鏈暴露出更多活性部位，為化療藥物提供更多的作用位點，并且臨床上可進一步與細胞周期特異性抗腫痛藥聯(lián)合應用，更好地殺傷 S期細胞。同時，TSPG可以阻斷S或細胞向G2／M期移行，抑制細胞增殖。
張彥等用苦參堿作用K562白血病細胞發(fā)現(xiàn)，它能誘導K562細胞向紅細胞系、巨核細胞系和單核細胞系分化。K562細胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，類似中幼紅和晚幼紅細胞。朱文淵等用桂皮酸處理人早幼粒白血病細胞HL－60，證明桂皮酸能誘導其向正常粒細胞分化。其可能的機理：①桂皮酸能激活人體中過氧化酶體增殖因子激活受體（hppar），hppar為核內(nèi)受體，故可影響癌基因和其它基因地表達；②桂皮酸可通過抑制幾種細胞生長調(diào)節(jié)蛋白的甲羥戊酸衍化殘基的合成來阻止異戊烯化，使這些只有結(jié)合在細胞膜上才能發(fā)揮生動功能的蛋白質(zhì)不能形成與膜共價連接的法尼基和牦牛兒基殘基，從而使細胞增殖受到抑制。
誘導腫瘤細胞凋亡 1972年Kerr等首次提出了細胞凋亡的概念。細胞凋亡（apoptosis）或程序化細胞死亡（Pro grammed cell death，PCD）是多細胞有機體為調(diào)控機體發(fā)育、維護內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞主動死亡過程。一旦細胞的增殖異�；蚣毎蛲霭l(fā)生異常，均可導致細胞的惡性轉(zhuǎn)化。通過誘導腫瘤細胞凋亡達到腫瘤縮小、消退的目的已成為當今腫瘤治療的研究熱點。 |
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