| 天然藥物抗癌有效成分研究進(jìn)展 |
| 【 整理發(fā)布：王力野生靈芝網(wǎng) 】 【 發(fā)布日期：7/6/2011 】 瀏覽次數(shù):2293 |
 |
惡性腫瘤 是目前危害人民生命和健康的嚴(yán)重疾病之一，而化學(xué)合成的抗癌藥多半也對(duì)人體正常細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用，因此從天然動(dòng)、植物中尋找毒性低、療效高的抗癌活性成分仍是近年來(lái)國(guó)內(nèi)、外科學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)之一。作者綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)、外從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的抗癌有效成分的藥理作用和臨床應(yīng)用情況，從而顯示出從天然產(chǎn)物中開(kāi)發(fā)抗癌新藥的巨大潛力。
據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)資料表明，全世界癌癥每年發(fā)病約1 000萬(wàn)人，死亡約700萬(wàn)人，已成為僅次于心血管病的人類第二殺手。而化學(xué)合成的抗癌藥多半也對(duì)人體的正常細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用。因此從天然動(dòng)、植物中尋找毒性低、療效高的抗癌活性成分仍是近年國(guó)內(nèi)、外科學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)之一。這種研究從50年代以后開(kāi)始盛行，1958～1980年美國(guó)國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)(NCI)策劃并實(shí)施了從35 000多種植物中篩選安全有效的抗癌新藥計(jì)劃；日本、韓國(guó)、德國(guó)等國(guó)也進(jìn)行了大量的研究，取得了令人鼓舞的結(jié)果。我國(guó)的中醫(yī)藥經(jīng)過(guò)幾千年的醫(yī)療實(shí)踐證實(shí)，在世界上逐漸被更多的人們所認(rèn)識(shí)和利用，正在發(fā)揮著自己的優(yōu)勢(shì)，近幾年來(lái)在中藥抗癌有效成分及其制劑的研究方面也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。筆者綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)、外從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的抗癌有效活性成分的藥理作用和臨床應(yīng)用情況，從而顯示出從天然產(chǎn)物中開(kāi)發(fā)抗癌新藥的巨大潛力。
1、紫杉醇及其類似物
紫杉醇被當(dāng)今世界上公認(rèn)為廣譜、活性最強(qiáng)的抗癌藥物，尤其是對(duì)子宮癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊的療效，它的問(wèn)世被譽(yù)為90年代國(guó)際上抗癌藥三大成就之一〔1〕。紫杉醇是70年代由Wani等人從短葉紅豆杉Taxus brevifolia Nutt.樹(shù)皮中提取分離出來(lái)的一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的二萜類化合物，其抗癌機(jī)制在于它能作用于細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中形成紡錘體的微管蛋白，促進(jìn)微管聚合并抑制其解聚，因此是一種非常有發(fā)展前途的抗癌新藥。據(jù)NCI觀測(cè)，在今后的10～15年內(nèi)，紫杉醇將成為抗癌的主要藥品之一。紅豆杉屬植物在全世界存在有11種，由于紫杉醇抗癌作用的發(fā)現(xiàn)，使得該屬植物成為天然產(chǎn)物化學(xué)家的研究熱點(diǎn)，迄今為止共計(jì)分離出170多種紫杉醇的類似物，僅在近6年間就分離出115種。但藥理學(xué)家證明，在眾多的類似物中，具有抗癌活性的僅為分子中含有C5、C4、C20位的環(huán)氧丙烷結(jié)構(gòu)的10余種，其中紫杉醇的活性最強(qiáng)。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者徐學(xué)民等〔2〕從四川產(chǎn)的云南紅豆杉T.yunnanensis的樹(shù)皮中分得一個(gè)具有較強(qiáng)生物活性的新紫杉烷類似物，命名為紫杉次堿(taxotine)。經(jīng)用 3H-TDR摻入法測(cè)定該化合物對(duì)P388淋巴細(xì)胞白血病DNA合成的抑制強(qiáng)度比平行操作的對(duì)照品紫杉醇大6.5倍(紫杉次堿的IC50 1.12 μg/mL，紫杉醇的IC50為7.4 μg/mL)。
由于紫杉醇主要從紅豆杉植物的莖皮中分得，含量十分低，為了解決紫杉醇來(lái)源困難問(wèn)題，因此有關(guān)專家在紫杉醇的全合成和半合成方面做了大量的工作。泰索帝(tatotere)〔3〕為其半合成的衍生物。其前體是10-去乙基-baccatinⅢ，是從歐洲紫杉T.baccata針葉中提取的無(wú)活性化合物。它在結(jié)構(gòu)上與紫杉醇有兩點(diǎn)不同，一是第10位碳上的baccatin環(huán)，二是3′位上的側(cè)鏈。taxotere在敏感細(xì)胞中抑制微管解聚的作用為紫杉醇的2倍。在動(dòng)物和人癌細(xì)胞株中的殺傷作用為紫杉醇的1.3～2倍。自1990年在歐洲開(kāi)始臨床研究以來(lái)，目前正在歐、美、日進(jìn)行Ⅱ期臨床試用，劑量為75～100 mg/m2，靜脈滴注1 h，每周3次。由于本品易溶于水，所以不用特別的膠管，也不需要先給抗過(guò)敏藥。初步觀察對(duì)乳腺癌、卵巢癌、肺癌均有效，被稱為第二代紫杉醇類抗癌新藥，引起廣泛重視。
2、喜樹(shù)堿及其衍生物
喜樹(shù)堿(camptothecin,簡(jiǎn)稱CPT)是從廣泛分布在我國(guó)南方和印度的喜樹(shù)Camptothe caacuminata Decsne的根、皮、莖和種子中分得的生物堿。1966年美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)、伊利諾伊大學(xué)和NCI的研究人員首次從喜樹(shù)莖中提取分離得該生物堿并確定了它的化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于該生物堿在體外對(duì)HeLa細(xì)胞和L1210細(xì)胞及嚙齒類動(dòng)物顯示較強(qiáng)的抗癌活性，引起人們的極大關(guān)注。70年代進(jìn)入臨床應(yīng)用后，由于其對(duì)消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的毒性和副作用太大，幾乎使其臨床研究陷于停頓。1985年美國(guó)Hisang等發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)堿抗癌機(jī)制是抑制拓樸異構(gòu)酶Ⅰ(topoⅠ)，這一重大發(fā)現(xiàn)使它又重新受到廣泛的重視。此后幾年中，美、日、英、加拿大等國(guó)合成了數(shù)百個(gè)喜樹(shù)堿的衍生物，有的已經(jīng)或者即將進(jìn)入臨床研究。喜樹(shù)堿終于成為繼紫杉醇之后的第二個(gè)從植物提取衍生的抗癌藥物，成為又一個(gè)世界性的熱門課題〔4〕。
依蓮洛特肯(irinotecan,CPT-11)為喜樹(shù)堿的半合成品，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為7-乙基-10(哌啶基-1-哌啶基)-羧氧喜樹(shù)堿，其水溶性優(yōu)于喜樹(shù)堿。由日本Yakult-Daiichi公司開(kāi)發(fā)，對(duì)小鼠S180、Lewis肺癌、胰癌O3、黑色素瘤B16、結(jié)腸癌38及多種人癌裸鼠移植瘤均有效。用量100 mg/m2.周或350 mg/m2.3周，臨床上對(duì)非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、淋巴癌等有效〔5〕。
拓樸特肯(topotecan,TPT),又一喜樹(shù)堿的半合成品，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為(S)-9-二甲氨基-10-羥基喜樹(shù)堿鹽酸鹽。對(duì)一系列小鼠腫瘤均有明顯抗癌作用。對(duì)P388白血病、Lewis肺癌能治愈。對(duì)小鼠結(jié)腸癌38及51、5076網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、乳癌16/C及人結(jié)腸癌裸鼠移植HT29等均很有效。用量1.5 mg/(m2.d)×5，靜滴。臨床上對(duì)非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌有效〔6〕。
美國(guó)超基因公司(Super Gen)最近又從中國(guó)喜樹(shù)中新獲得一種抗癌有效成分(類似CPT-11和TPT)，命名為RFS-2000，也是拓樸異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，據(jù)說(shuō)這是又一個(gè)紫杉醇，用它治療胰腺癌(一種死亡率極高的癌癥)，確診后存活時(shí)間平均為4～5個(gè)月。目前RFS-2000已給60名胰腺癌患者使用，結(jié)果較為樂(lè)觀，存活率提高了1倍，該藥口服副作用很小。該公司還對(duì)42名各種固體瘤患者進(jìn)行試用，認(rèn)為該藥將全面超過(guò)紫杉醇，預(yù)測(cè)2年內(nèi)將RFS-2000推向市場(chǎng)〔7〕。
3、苦參生物堿及嗎特靈注射液
苦參為豆科植物Sophora flavescens的干燥根，在《本草疏經(jīng)》中已被記載能“治癥瘕結(jié)聚”。經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)研究證實(shí)：苦參堿(matrine)、氧化苦參堿(oxy-matrine)、槐果堿(sophocarpine)、槐定堿(sophordine)和苦參總堿均有較好的抗癌活性，對(duì)S180實(shí)體瘤均有不同程度的抑制作用，其中各單體生物堿的抑瘤率均在35%以上。由以上4種單體生物堿經(jīng)不同比例混合的C堿，劑量在113 mg/(kg.d)，連續(xù)腹腔給藥10 d后，對(duì)S37、U14等實(shí)體瘤的抑制率均在40%以上。氧化苦參堿對(duì)荷ECA、S180小鼠的生命延長(zhǎng)率達(dá)128.94%，與絲裂霉素C的作用基本相同〔8〕。李雪梅等又研究了苦參堿的異構(gòu)體槐果堿、槐定堿對(duì)Lewis肺癌等多種動(dòng)物移植性腫瘤的作用，其抑制率為30%～60%〔9〕�？鄥⒓捌渖飰A的抗癌作用機(jī)制表明，苦參生物堿對(duì)腫瘤細(xì)胞不僅有直接的殺傷作用，還有誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化和促凋亡作用。另外，苦參生物堿在抗腫瘤的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞不產(chǎn)生破壞作用，同時(shí)還能升高白細(xì)胞，提高機(jī)體免疫功能，這是眾多化療藥物所不能及的。
嗎特靈注射液是一種以苦參堿和氧化苦參堿為主要成分的抗癌新藥，黃曙等〔10〕單獨(dú)使用嗎特靈注射液治療38例中、晚期胃癌患者，并與優(yōu)福定片(UFT)、絲裂霉素針(MMC)聯(lián)合治療的37例中、晚期胃癌患者作了對(duì)比，嗎特靈注射液有效率為42.6%，而對(duì)照組有效率為40.5%，兩組比較無(wú)顯著差異。臨床結(jié)果還表明嗎特靈注射液對(duì)緩解中、晚期胃癌患者的癥狀和體征改善和提高生存質(zhì)量有效，且對(duì)局部組織和其它重要臟器無(wú)嚴(yán)重?fù)p害，同時(shí)還能升高白細(xì)胞，提高機(jī)體免疫功能，是一種安全有效的抗癌新藥。
4、欖香烯及其靜脈注射乳劑〔11〕
欖香烯(elemene)是從姜科植物莪術(shù)中提取出來(lái)的抗癌有效成分，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為：莪術(shù)有行氣破血、消積止痛、抗腫瘤的功效。80年代，我國(guó)研究人員從莪術(shù)揮發(fā)油中分離得到β-欖香烯，并發(fā)現(xiàn)欖香烯腹腔注射對(duì)小鼠艾氏腹水癌及大鼠的吉田肉瘤腹水型、網(wǎng)織細(xì)胞肉瘤腹水型、還有部分實(shí)驗(yàn)肉瘤及白血病均有明顯的抑制作用，其抑制率和生命延長(zhǎng)率在75%以上。同時(shí)它對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成呈抑制作用，可使癌細(xì)胞核酸含量下降，DNA融點(diǎn)及熒光強(qiáng)度增加，從而影響DNA功能。欖香烯除有抑癌作用外，還可能改變或增強(qiáng)瘤細(xì)胞的免疫原性，從而誘發(fā)或促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的排斥反應(yīng)。目前臨床使用的制劑是以β-欖香烯為主要成分，同時(shí)含少量α-及γ-欖香烯及其它萜烯類化合物制成的靜脈注射乳劑。該制劑被研究者認(rèn)為具有很強(qiáng)的殺滅腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，且有定向分布“導(dǎo)彈”樣功能。欖香烯靜脈注射乳劑用于惡性胸水患者313例，有效率達(dá)77.6%，其中有120例復(fù)查胸水癌細(xì)胞，87例轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為72.5%。治療惡性腹水患者171例，有效率達(dá)66.1%，治療后49例復(fù)查腹水癌細(xì)胞，19例轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率達(dá)38.8%。欖香烯靜脈注射乳劑治療化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌，可使多數(shù)病人治療后精神、體力、睡眠和食欲得到改善，生存質(zhì)量提高。
5、鴉膽子油及其靜脈注射乳劑
鴉膽子油為苦木科植物Brucea javanica的成熟果實(shí)——鴉膽子經(jīng)石油醚提取的脂肪油。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，鴉膽子油對(duì)小鼠腹水癌有明顯的抑制作用，對(duì)肉瘤S37的抑制率為56%～61%，對(duì)宮頸鱗癌U14的抑制率為42%。鴉膽子油乳劑對(duì)體外培養(yǎng)的前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和DNA合成有明顯的抑制作用。南勛義等〔12〕應(yīng)用鴉膽子油乳劑進(jìn)行前列腺體內(nèi)注射加靜脈滴注治療中、晚期前列腺癌患者33例，治療1～3個(gè)療程，6個(gè)月復(fù)查，所有病例前列腺癌結(jié)節(jié)全部消失。3年生存期隨訪共27例，26例仍生存，占所有病人的78%，所有病人治療后精神良好，體重、食欲增加，疼痛明顯減輕或消失，可自主活動(dòng)，無(wú)放、化療等引起的副作用，且療效顯著優(yōu)于目前治療前列腺癌的其它療法。
6、薏苡仁油及康萊特注射液
薏苡仁為禾本科薏苡屬植物Coix lachrymajobi的種子，《本草綱目》載薏苡仁有補(bǔ)益中氣，消癥散結(jié)的功效。薏苡仁油為其脂肪油，對(duì)小鼠艾氏腹水癌，子宮頸癌-14(U-14)與HCA實(shí)體瘤均有明顯的抑制作用�？等R特注射液為薏苡仁油加天然乳化劑、等滲液而制成的靜脈注射乳劑。與一般抗癌藥不同的是，康萊特注射液具有明顯的雙向抗癌治療作用，不僅具有顯著的抑殺癌細(xì)胞，抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用，同時(shí)能整體性地提高機(jī)體免疫功能，保證正常組織細(xì)胞功能，并兼有抑制癌痛，抗癌癥惡病質(zhì)的作用。據(jù)衛(wèi)生部臨床藥理基地多家醫(yī)院二期、三期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明〔13〕：康萊特注射液對(duì)肺癌、肝癌、胃癌等惡性腫瘤均有良好的治療作用。聯(lián)合放、化療有增敏和減毒作用，而且明顯地降低和防止化療所引起的骨髓抑制、白細(xì)胞下降、肝腎功能損害等毒副作用及不良反應(yīng)。
7、槐耳多糖及槐耳沖劑〔14〕
槐耳又名槐栓菌Trametes robiniophila Murr.，是寄生在中回槐Sophora japonica上的一種藥用真菌。其抗癌主要活性成分是多糖蛋白(PS-T)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為由6種單糖即L-巖藻糖，L-阿拉伯糖、D-木糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-葡萄糖組成的雜多糖結(jié)合18種氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)。動(dòng)物試驗(yàn)證明：槐耳熱水浸出物灌胃對(duì)小鼠肉瘤S180的抑瘤率為25%～46%，腹水型S180的生命延長(zhǎng)率為38%�？偠嗵歉骨唤o藥抑瘤率為37.1%～48%，生命延長(zhǎng)率為50%。PS-T灌胃抑瘤率38%，腹腔給藥為38%～40.1%。免疫試驗(yàn)表明，槐耳可明顯促進(jìn)機(jī)體免疫功能。
槐耳沖劑為槐耳菌質(zhì)經(jīng)熱水提取所得的槐耳清膏(相對(duì)體積質(zhì)量比1.33以上)加上賦形劑后制成的干顆粒，已被衛(wèi)生部批準(zhǔn)為一類中藥新藥，經(jīng)6個(gè)醫(yī)院臨床應(yīng)用405例肝癌病人(其中50例設(shè)甲基斑蟊胺對(duì)照組)的結(jié)果表明：槐耳沖劑能顯著減輕肝區(qū)疼痛，消除腹脹乏力，改善黃疸，消退腹水，增加體重。405例中，部分緩解11例，穩(wěn)定266例，穩(wěn)定率68.4%。半年生存率67.9%，一年生存率44.7%，未見(jiàn)明顯毒副作用。與甲基斑蟊胺對(duì)照組各治療50例，比較各項(xiàng)指標(biāo)，槐耳沖劑均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05或P＜0.01)。
8、馬藺子甲素〔15〕
中藥馬藺子為鳶尾科植物馬藺Iris pallasii var.chinensis(Fisch)Koidz的成熟種子。馬藺子中含有馬藺子甲、乙、丙素(irisguinone A、B、C)，為新型醌類結(jié)構(gòu)化合物。系統(tǒng)藥理研究證明，馬藺子甲素具有顯著的抗癌作用和放射增敏作用，又無(wú)骨髓抑制的作用。馬藺子甲素腹腔注射3～7 mg/kg，對(duì)小鼠宮頸癌U14的抑制率為40.5%～65%(P ＜0.01)。灌胃200 mg/kg對(duì)小鼠肉瘤的抑制率為41.8%(P＜0.01)。腹腔注射5 mg/kg對(duì)小鼠腹水型肝癌(HepA)和艾氏腹水癌(EAC)的生命延長(zhǎng)率分別為158%和83.3%。馬藺子甲素10 mg/kg對(duì)EAC細(xì)胞的直接作用觀察(腹腔注射給藥)，證明對(duì)癌細(xì)胞有直接殺傷作用，對(duì)癌細(xì)胞的分裂增殖亦有抑制作用。馬藺子甲素膠囊用于肺癌放療患者，其中11例藥物合并放療(簡(jiǎn)稱用藥組)，單放療組107例(對(duì)照組)，同時(shí)進(jìn)行療效觀察，按實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，用藥組完全緩解(CR)為45%，對(duì)照組為23%，總有效率用藥組為70%，對(duì)照組為41%(P＜0.01)。馬藺子甲素膠囊用于食管癌患者，其中用藥組101例，對(duì)照組95例，結(jié)果用藥組完全緩解率為73%，對(duì)照組為47%(P＜0.01)。按50%腫瘤消失所需平均照射量計(jì)算，其增敏比為1.74。并對(duì)骨髓造血功能有一定的保護(hù)作用。
9、復(fù)方海藻多糖〔16〕
由昆布多糖、海帶多糖、羊棲菜多糖、海蒿子多糖，遼西木多糖和刺五加多糖等8種多糖組成。對(duì)艾氏腹水癌有顯著的抑制作用，對(duì)小鼠S180肉瘤有強(qiáng)大的對(duì)抗作用。對(duì)網(wǎng)狀組織白血病小鼠的生存期有顯著的延長(zhǎng)作用。對(duì)于因接種腫瘤細(xì)胞后引起的小鼠胸腺萎縮和腎上腺萎縮有顯著的對(duì)抗作用。該藥安全有效，系為有前途的抗癌制劑。
目前，世界上從高等植物中篩選出的抗癌活性成分已達(dá)6.7萬(wàn)種，另外動(dòng)物、海洋生物中也存在有大量的抗癌活性成分，為惡性腫瘤的治療開(kāi)辟了廣闊的天地。我國(guó)也已對(duì)28余科屬，3 000種以上的中草藥進(jìn)行了抗腫瘤篩選，其中有效的在200種左右。大量的研究工作證明從天然動(dòng)、植物藥中篩選抗腫瘤藥的命中率要比合成藥高得多。另外，由于天然藥物的毒副作用小，促進(jìn)人們產(chǎn)生“回歸大自然”的想法，所以篩選天然抗腫瘤藥倍受人們重視，特別是從中草藥中尋找抗癌藥的工作正方興未艾。我國(guó)不但有豐富的中藥資源，而且有中醫(yī)理論作指導(dǎo)，因此從天然產(chǎn)物中尋找有效的抗癌新藥前景廣闊。
|
|
|
|
