| 有機鍺抗腫瘤 |
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鍺 是 位 居 元 素 周 期 表 第 IV 主 族 的 準 金 屬 元 素 ， 外 層 電 子 結 構 為 4s24p2， 有 可 利 用 的 4d 軌 道 ， 通 常 為 4 價 。 鍺 在 地 殼 中 的 分 布 屬 于 典 型 的 稀 散 元 素 ， 在 自 然 界 中 有 5 種 穩(wěn) 定 同 位 素 ： 70Ge(20.52%)、 72Ge(27.43%)、 73Ge(7.76%)、 74Ge(36.54%)、 76Ge(7.76%)。
鍺 與 同 族 元 素 類 似 ， 易 于 形 成 有 機 化 合 物 ， Ge ━ C 鍵 能 為 238~247 kJ mol-1 ， 熱 穩(wěn) 定 性 高 ， 可 經 蒸 餾 （ 分 餾 ） 、 萃 取 、 色 譜 等 方 法 分 離 純 化 。 很 多 植 物 中 都 含 有 限 量 鍺 ， 如 人 叁 、 黨 叁 、 白 芷 、 枸 杞 、 靈 芝 草 、 蘆 薈 和 茶 葉 等 在 內 。 盡 管 迄 今 尚 不 能 確 定 鍺 是 人 體 必 需 的 微 量 元 素 ， 但 是 由 于 某 些 藥 物 的 醫(yī) 療 保 健 作 用 被 認 為 是 與 有 機 鍺 有 關 。 1968 年 ， 長 期 從 事 鍺 化 學 研 究 的 淺 井 一 彥 等 即 從 人 叁 藥 效 與 有 機 鍺 含 量 的 相 關 性 出 發(fā) ， 首 次 合 成 了 具 有 廣 泛 藥 理 活 性 的 水 溶 性 有 機 鍺 化 合 物 ━ β ━ 羧 乙 基 鍺 倍 半 氧 化 物 （ Ge ━ 132 ） ； 1974 年 ， 具 有 更 高 抗 癌 活 性 的 螺 鍺 被 Rice L.M. 和 Wheeler J.W. 合 成 出 來 。 1984 年 ， 劉 元 方 和 唐 任 寰 等 研 究 鍺 對 四 膜 蟲 細 胞 和 啤 酒 酵 母 菌 生 長 的 促 進 作 用 ， 發(fā) 現(xiàn) 它 的 有 益 生 化 效 應 ， 認 為 制 取 鍺 酵 母 等 作 為 營 養(yǎng) 藥 物 是 有 價 值 的 。 1986 年 ， 唐 任 寰 等 進 而 指 出 鍺 是 有 益 元 素 ， 值 得 深 入 追 蹤 。 <1>
近 年 來 ， 日 本 方 面 關 于 鍺 的 醫(yī) 療 用 途 及 臨 床 實 驗 報 導 很 多 。 美 國 等 著 重 有 機 鍺 與 防 癌 抗 癌 作 用 的 研 究 。 中 國 微 量 元 素 鍺 研 究 會 1990 年 在 上 海 召 開 第 一 屆 鍺 研 討 會 以 來 <2> ， " 微 量 元 素 " 雜 志 即 于 1990 年 第 3 期 首 辟 鍺 專 欄 配 合 。 迄 今 已 開 過 全 國 性 三 屆 鍺 研 討 會 <3><4> ， 并 與 中 國 有 色 金 屬 工 業(yè) 稀 有 金 屬 情 報 網(wǎng) 聯(lián) 合 ， 收 到 有 機 鍺 方 面 論 文 數(shù) 以 百 篇 計 ， 全 面 開 展 了 有 機 鍺 化 合 物 從 合 成 、 分 析 、 毒 理 、 藥 理 、 生 化 和 臨 保 健 作 用 的 研 究 ， 極 大 地 推 進 了 有 機 鍺 生 物 化 學 和 醫(yī) 藥 學 的 迅 速 發(fā) 展 。 大 有 后 來 居 上 之 勢 。
在 具 有 生 物 活 性 的 幾 類 有 機 鍺 化 合 物 中 ． 迄 今 首 推 有 機 鍺 的 倍 半 氧 化 物 、 螺 鍺 及 其 衍 生 物 為 低 毒 有 效 抗 癌 候 選 藥 物 。
1. β ━ 羧 乙 基 鍺 倍 半 氧 化 物 （ Ge ━ 132 ）
自 淺 井 一 彥 等 最 早 報 導 具 有 抗 癌 活 性 的 有 機 化 合 物 Ge ━ 132 以 來 ， 佐 藤 博 、 Shimauchi 、 Suzuki 等 用 它 對 艾 氏 腹 水 型 肝 癌 鼠 進 行 治 療 ， 結 果 平 均 存 活 時 間 明 顯 延 長 。 80 年 代 以 來 ， 國 內 學 者 始 關 注 有 機 鍺 的 合 成 及 其 抗 癌 活 性 。 1989 年 ， 南 開 大 學 白 明 章 等 合 成 了 15 種 鍺 倍 半 氧 化 物 ， 并 研 究 了 它 們 的 抗 癌 活 性 ； 廣 州 軍 事 醫(yī) 學 研 究 所 和 廣 州 醫(yī) 學 院 藥 理 研 究 室 隨 后 也 報 導 了 Ge ━ 132 。
β ━ 羧 乙 基 鍺 倍 半 氧 化 （ 2 ━ Carboxyethyl germanium sesquioxide ） 簡 稱 Ge ━ 132 ， 化 學 式 為 （ GeCH2CH2COOH ） 2O3 ， 由 6 個 鍺 原 子 和 6 個 氧 原 子 相 間 連 接 而 成 的 十 二 元 環(huán) 結 構 單 元 組 成 ， 其 中 每 個 鍺 原 子 與 3個 橋 氧 原 子 聯(lián) 結 成 延 伸 的 片 層 結 構 ， 從 而 使 Ge ━ 132 具 三 維 網(wǎng) 狀 結 構 。 它 是 一 種 干 擾 素 誘 發(fā) 劑 ， 具 抗 癌 性 干 擾 素 的 活 性 。 試 驗 證 實 ， 它 是 一 種 廣 譜 抗 癌 藥 物 ， 治 療 白 鼠 的 腹 水 肝 癌 和 腫 瘤 ， 阻 止 淀 粉 樣 變 性 的 發(fā) 生 ； 處 理 由 病 毒 細 胞 和 原 蟲 類 引 起 的 各 種 疾 病 ， 治 療 生 殖 系 統(tǒng) 癌 癥 ， 且 有 免 疫 調 節(jié) 活 性 ， 現(xiàn) 已 被 廣 泛 地 用 于 各 種 疾 病 的 試 驗 治 療 之 中 。
國 內 外 對 不 同 類 型 人 類 腫 瘤 進 行 了 有 機 鍺 的 I 期 和 II 期 臨 床 研 究 ， 證 實 Ge ━ 132 在 人 體 內 的 吸 收 和 分 布 方 式 與 大 鼠 相 同 。 1985~1988 年 國 內 試 用 Ge ━ 132 治 療 胃 癌 、 肝 癌 、 肺 癌 等 各 種 晚 期 癌 瘤 達 112 例 ， 它 對 大 部 份 患 者 具 有 穩(wěn) 定 作 用 ， 顯 著 減 輕 癥 狀 。 日 本 對 不 同 類 型 人 類 腫 瘤 的 臨 床 試 驗 結 果 ， 發(fā) 現(xiàn) 對 胃 癌 、 肺 癌 、 胰 腺 癌 、 子 宮 癌 、 乳 腺 癌 、 前 列 腺 癌 以 及 多 發(fā) 性 骨 髓 瘤 均 有 較 好 的 療 較 ， 未 見 副 作 用 。 而 Ge ━ 132 的 抑 瘤 活 性 則 與 給 藥 途 徑 、 療 程 有 關 。 近 年 有 關 Ge ━ 132 的 臨 床 和 抗 腫 瘤 研 究 分 別 可 見 李 基 俊 等 (1995) 、 趙 薔 和 苗 健 (1995) <4> 、 文 振 乾 (1993) <5> 、 顧 生 望 (1992) <6> 等 人 的 評 述 。
盧 朝 暉 等 (1994) <7> 研 究 了 Ge ━ 132 對 實 驗 誘 發(fā) 小 鼠 前 胃 癌 變 過 程 中 的 免 疫 作 用 ； 陳 越 等 (1994) 對 雞 馬 立 克 氏 病 毒 (MDV) 的 抑 制 效 果 ； 尹 浩 然 等 (1994) <8> 對 阻 抑 治 療 胃 癌 前 病 變 ， 宋 衛(wèi) 生 (1991) <9> 對 抑 制 DMH 誘 導 大 鼠 大 腸 癌 、 羅 慧 玲 等 (1994) <10> 對 抑 制 EpsteinBarr 病 毒 抗 原 表 達 、 梁 光 裕 (1995) 對 胃 癌 、 肺 癌 的 治 療 等 分 別 作 出 了 有 益 研 究 。
木 村 郁 郎 (1991) <4> 介 紹 了 日 本 有 關 Ge ━ 132 抗 癌 防 癌 效 果 的 研 究 ， 認 為 單 獨 使 用 的 效 果 有 限 ， 但 如 作 為 預 防 劑 使 用 ， 則 效 果 明 顯 。 Kuwabara M (1993) 、 Nakada Y.et (1993) <11> 、 SuzukiF (1987) 均 對 Ge ━ 132 的 抗 癌 功 效 作 過 研 究 。
嚴 文 鈺 等 (1990) <2> 、 Schauss A.G. (1991) <12> 、 陳 風 麟 (1995) 、 王 鐵 艷 等 (1995) 、 朱 朝 勇 等 (1995) 、 許 蘭 文 等 (1995) 、 楊 文 秀 等 (1995) <4> 分 別 研 究 了 Ge ━ 132 的 毒 性 作 用 。
孔 祥 瑞 (1992) <13> 曾 概 括 指 出 Ge ━ 132 的 毒 性 及 其 在 醫(yī) 療 保 健 中 的 作 用 。 Ge ━ 132 基 本 上 是 無 毒 、 無 副 作 用 并 具 有 增 強 免 疫 功 能 的 物 質 ， 我 國 衛(wèi) 生 部 已 批 準 它 作 為 食 品 新 資 源 的 保 健 食 品 添 加 劑 ， 在 控 制 量 范 圍 內 使 用 是 安 全 的 。 但 尚 未 批 準 有 機 鍺 為 新 藥 ， 還 不 能 廣 泛 的 作 為 藥 用 。 此 外 ， 英 國 在 注 意 到 鍺 的 某 些 毒 性 時 ， 于 1989 年 取 締 了 鍺 產 品 。
毛 旭 峰 等 (1995) 和 張 樹 功 等 (1995) <4> 將 Ge ━ 132 與 天 然 生 物 制 劑 ZY ━ 93 ━ 2 號 合 用 研 究 對 荷 瘤 小 鼠 的 作 用 ； 宋 衛(wèi) 生 (1993) <8> 嘗 試 用 中 華 麥 鈑 石 和 Ge ━ 132 預 防 大 鼠 大 腸 癌 。 他 均 獲 得 一 定 的 效 果 。
2. 螺 鍺
螺 鍺 (Spirogermanium, SG) 全 稱 為 8 ， 8 ━ ＝ 烷 基 ━ 2 ━ 氮 雜 ━ 8 ━ 鍺 雜 螺 <4><5> 癸 烷 。
螺 鍺 是 一 種 非 骨 髓 抑 制 性 的 新 型 抗 腫 瘤 藥 物 。 對 治 療 淋 巴 瘤 等 惡 性 腫 瘤 有 一 定 療 效 ， 且 具 有 毒 性 低 的 優(yōu) 點 ； 它 對 骨 髓 、 器 官 移 植 造 成 的 自 免 疫 疾 病 有 醫(yī) 療 潛 能 。
螺 鍺 對 Hela 細 胞 、 K562 細 胞 等 瘤 株 均 有 體 外 殺 傷 作 用 ； 它 與 5 ━ FU 或 順 鉑 化 合 物 有 協(xié) 同 作 用 。 動 物 試 驗 證 實 ， 螺 鍺 能 治 療 腹 腔 移 植 性 瓦 克 氏 癌 肉 瘤 ， 對 大 鼠 乳 腺 癌 和 前 列 腺 癌 具 有 中 度 抑 制 作 用 。
80 年 代 以 來 ， 日 本 、 美 國 、 瑞 典 等 國 家 進 行 了 較 廣 泛 的 I 期 和 II 期 臨 床 試 驗 ， 表 明 螺 鍺 對 惡 性 淋 巴 瘤 、 卵 巢 癌 、 大 腸 癌 、 子 宮 頸 癌 、 前 列 腺 癌 及 黑 色 素 瘤 療 效 較 佳 。
王 雪 和 關 燁 第 (1993) <14> 介 紹 了 螺 鍺 的 合 成 及 藥 理 研 究 進 展 。 國 外 Ettinger D.S.et al (1989) 對 螺 鍺 等 的 抗 腫 瘤 效 應 ， GoodWin J.W.et al (1987) 對 中 樞 神 經 系 統(tǒng) 腫 瘤 ， Bui N.B.et al. (1986) 和 Dexeus F.H.et al (1986) 分 別 對 前 列 腺 瘤 ， Schulman P.et al. (1984) 對 淋 巴 腺 瘤 、 腎 瘤 ， Kuebler J.P.et al. (1984) 和 Pinnamaneni K.et al (1984) 分 別 對 乳 房 癌 進 行 了 II 期 臨 床 試 驗 研 究 。
Dixon C.et al (1984) <15> 曾 指 出 螺 鍺 對 肺 部 的 毒 性 作 用 。 此 外 ， 它 對 肝 、 腎 、 造 血 系 統(tǒng) 都 有 一 定 毒 性 。
3. 有 機 鍺 抗 癌 效 應 的 機 制
陳 紅 專 等 (1990) <2> 、 唐 任 寰 等 (1992) 、 (1996) <1> 曾 就 有 機 鍺 化 合 物 的 抗 癌 效 應 及 其 可 能 機 制 作 過 評 述 ， 大 致 如 下 ：
3.1 抑 制 DNA 、 RNA 和 蛋 白 質 的 合 成 螺 鍺 對 體 內 外 多 種 癌 細 胞 株 均 有 直 接 細 胞 毒 作 用 。
3.2 增 強 機 體 的 免 疫 功 能 研 究 最 多 的 是 Ge ━ 132 ， 它 可 使 免 疫 功 能 低 下 的 人 的 免 疫 力 逐 步 恢 復 正 常 。 其 環(huán) 節(jié) 可 能 是 ： 1. 首 先 刺 激 T 淋 巴 細 胞 產 生 淋 巴 因 子 ； 2. 淋 巴 因 子 活 化 巨 噬 細 胞 變 成 細 胞 毒 巨 噬 細 胞 以 及 激 活 自 然 殺 傷 細 胞 (NK) 活 性 ； 3. 細 胞 毒 巨 噬 細 胞 、 NK 細 胞 等 發(fā) 揮 殺 傷 癌 細 胞 活 性 。
3.3 抗 突 變 作 用 ： 鍺 化 合 物 可 能 通 過 抗 突 變 作 用 表 達 抗 癌 效 應 。 Ge ━ 132 能 抵 抗 γ 射 線 誘 發(fā) 的 大 腸 桿 菌 B/rWP2trp 的 突 變 作 用 。
3.4 自 由 基 清 除 作 用 ： 從 而 具 有 抗 衰 老 的 作 用 。 Harisch (1985) 用 低 濃 乳 酸 ━ 檸 檬 酸 鍺 提 高 大 鼠 肝 細 胞 內 還 原 型 谷 胱 甘 (CSH) 水 平 ， 它 具 有 防 止 脂 質 過 氧 化 物 形 成 以 及 清 除 體 內 代 謝 所 產 生 粒 子 的 作 用 。 Nakamura 等 (1987) 研 究 證 實 ， Ge ━ 132 體 外 即 具 有 對 活 性 氧 類 的 清 除 作 用 ， 從 而 防 止 活 性 氧 對 細 胞 產 生 損 傷 作 用 。
3.5 生 物 電 位 說 ： 一 切 病 變 部 位 細 胞 的 生 物 電 位 均 比 正 常 細 胞 高 ， 癌 細 胞 也 是 如 此 ， 因 而 它 迅 速 增 殖 變 化 。 有 機 鍺 化 合 物 中 的 鍺 原 子 可 產 生 電 荷 轉 移 和 游 離 基 ， 自 由 電 子 可 從 高 電 位 癌 細 胞 奪 取 氫 離 子 ， 從 而 降 低 癌 細 胞 電 位 ， 阻 抑 它 的 繁 殖 。
4. 若 干 具 活 性 的 鍺 化 合 物
4.1 乳 酸 ━ 檸 檬 酸 鍺
這 是 德 國 推 出 的 鍺 化 合 物 ， 它 對 小 鼠 S180 肉 瘤 、 黑 色 素 瘤 B16 和 Lewis 肺 癌 有 中 度 抑 瘤 效 應 ， 對 小 鼠 結 腸 癌 C ━ 26 和 骨 髓 瘤 MP ━ 26a 也 有 一 定 抑 瘤 作 用 ， 能 顯 著 延 長 白 血 病 和 結 腸 癌 小 鼠 的 生 存 時 間 ， 降 低 纖 維 瘤 等 的 發(fā) 生 率 。 在 I 期 臨 床 試 驗 中 ， 它 能 使 子 宮 惡 性 腫 瘤 患 者 顯 著 減 輕 癥 狀 ， 治 療 過 程 中 無 毒 性 副 反 應 出 現(xiàn) 。
4.2 氨 基 酸 鍺
上 海 第 二 醫(yī) 科 大 學 陳 紅 專 等 （ 1990 ） <2> 對 一 系 列 氨 基 酸 化 合 物 作 了 預 試 ， 篩 選 出 具 有 較 強 抑 瘤 作 用 的 賴 氨 酸 鍺 （ Ge ━ 401 ） 。 李 傳 毅 （ 1991 ） 研 究 了 它 對 小 鼠 B 淋 巴 細 胞 產 生 抗 體 的 調 節(jié) 作 用 。
第 二 軍 醫(yī) 大 學 葛 學 美 等 （ 1994 ） 研 究 了 丙 氨 酸 鍺 的 抗 腫 瘤 活 性 及 免 疫 效 應 ， 結 果 表 明 它 能 明 顯 延 長 移 植 H22 肝 癌 腹 水 癥 小 鼠 的 生 存 時 間 ， 抑 制 S180 肉 瘤 的 生 長 。
上 海 建 材 學 院 高 紹 儀 等 （ 1990 ） 和 第 二 軍 醫(yī) 大 學 趙 法 汲 等 （ 1990 ） <2> 分 別 研 究 了 氨 基 酸 鍺 氧 化 物 （ AGO ） 的 抗 腫 瘤 活 性 及 其 毒 性 。
4.3 有 機 鍺 Ge ━ M10
西 安 醫(yī) 科 大 學 陳 高 平 和 龐 志 功 等 （ 1994 ） <16> 用 Ge ━ M10 或 與 中 草 藥 的 有 效 成 份 進 行 了 系 列 抗 腫 瘤 藥 理 試 驗 ， 表 明 它 能 明 顯 抑 制 小 鼠 S180 移 植 肉 瘤 的 生 長 ， 并 對 艾 氏 腹 水 癌 小 鼠 有 明 顯 延 長 存 活 期 作 用 ， 是 一 種 有 希 望 的 免 疫 性 抗 癌 藥 物 。
4.4 其 它
張 樹 功 等 （ 1993 ） <3> 合 成 和 試 驗 了 對 ━ （ N ， N ━ ＝ 甲 氨 基 ） 苯 基 鍺 倍 半 氧 化 物 （ Ge ━ 132 ） 的 抗 腫 作 用 ； 唐 博 恒 等 （ 1994 ） <18> 觀 察 到 鍺 酵 母 （ Ge ━ 168 ） 對 黃 曲 霉 素 B1 誘 發(fā) 肝 瘤 有 抑 制 作 用 ； 此 外 ， jao S.W.et al （ 1990 ） 探 討 過 天 然 有 機 鍺 的 活 性 ， 劉 元 方 等 （ 1984 ） <19> 曾 指 出 鍺 酵 母 的 營 養(yǎng) 價 值 。
在 報 導 過 的 200 多 種 有 機 鍺 化 合 物 之 外 ， 近 年 來 ， 南 開 大 學 、 中 科 院 長 春 應 用 化 學 研 究 所 相 繼 合 成 了 14 種 新 型 有 機 鍺 硫 雜 五 環(huán) 化 合 物 、 5 類 新 型 有 機 鍺 倍 半 氧 化 物 及 硫 化 物 、 8 種 新 的 Ge ━ 132 胺 衍 物 、 2 種 鍺 氨 基 酸 衍 生 物 、 對 一 （ 二 甲 氨 基 ） 苯 基 鍺 倍 半 氧 化 物 及 a ━ 苯 基 — β — （ N━ 胺 基 ） 乙 基 鍺 倍 半 氧 化 物 。 并 將 其 生 物 活 性 、 理 化 特 性 與 Ge ━ 132 進 行 了 比 較 。 北 京 大 學 合 成 了 一 系 列 新 型 烷 其 鍺 丙 氨 基 酸 、 小 并 作 了 系 列 生 物 活 性 研 究 。 同 時 ， 相 關 的 分 析 測 試 水 平 和 質 量 控 制 亦 迅 速 發(fā) 展 。 這 些 國 外 很 少 報 導 過 的 新 合 成 有 機 鍺 化 合 物 、 為 尋 找 更 有 效 的 有 機 鍺 抗 癌 藥 物 開 拓 了 新 的 途 徑 。 此 外 ， 韓 國 Jang J.J.et al. （ 1989 ） 研 究 過 烷 基 硫 雜 鍺 化 合 物 。
其 它 如 喃 鍺 衍 生 物 、 鍺 化 合 物 、 葡 萄 糖 酸 鍺 等 絡 合 物 ， 也 有 一 定 生 物 活 性 。 無 機 鍺 如 GeO2 、 Na2GeO3 等 的 生 化 作 用 及 其 毒 性 亦 有 人 進 行 研 究 。
關 于 鍺 化 合 物 除 抗 癌 作 用 外 ， 還 有 在 抗 衰 老 、 類 風 濕 關 節(jié) 炎 、 糖 尿 病 、 慢 性 胃 炎 等 方 面 的 試 驗 。
除 上 述 對 有 機 鍺 的 藥 理 作 用 研 究 外 ， 不 久 前 ， 顏 鈺 等 （ 1994 ） <20> 研 究 PET 技 術 （ 正 電 子 發(fā) 射 斷 層 攝 像 術 ） 和 放 射 性 核 毒 68Ga 標 記 化 合 物 作 腫 瘤 陽 性 顯 像 劑 ， 由 于 心 肌 攝 取 高 、 顯 影 清 晰 、 表 明 68Ga — BAT — TECH 可 作 為 心 肌 顯 像 劑 ， 其 中 68Ga 由 68Ga 經 軌 道 電 子 俘 獲 衰 變 而 來 。 澳 大 利 亞 Meikle S.R. et al. （ 199 ） <21> 使 用 200MBq68Ge/68Ga 發(fā) 生 器 實 現(xiàn) 對 乳 房 瘤 的 顯 像 。 Tilbury R.S. et al. （ 1991 ） 研 究 過 68Ge/68Ga 發(fā) 生 器 的 制 作 技 術 。 這 體 現(xiàn) 了 PET 技 術 的 發(fā) 展 方 向 。 程 琮 等 （ 1996 ） <22> 用 圖 像 細 胞 分 析 技 術 （ ICM ） 研 究 了 Ge ━ 132 對 人 乳 癌 細 胞 株 BcaP ━ 37 的 生 物 學 作 用 。 |
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