| 癌基因、抑癌基因與胃癌 |
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癌基因、抑癌基因與胃癌
（1）ras基因
在人類(lèi)腫瘤中，ras基因家族包括三個(gè)功能基因，即H-ras、K-ras和N-ras。Ras基因在人類(lèi)染色體中的位置已經(jīng)確定：H-ras定位于11p、K-ras定位于12p、N-ras定位于1p。ras族基因編碼一種高度相似的分子量為2100道爾頓的蛋白質(zhì)，稱(chēng)p21蛋白分布于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)，具有GTP酶活性，在膜受體到腺苷環(huán)化酶信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。
國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道胃癌ras基因的突變率均在10%以下。國(guó)內(nèi)鄧國(guó)仁等檢測(cè)我國(guó)山東威海地區(qū)胃癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)41%胃癌有H-ras第12密碼子點(diǎn)突變。作者檢測(cè)重慶地區(qū)胃癌標(biāo)本，H-ras基因突變率為13.6%。日本學(xué)者報(bào)告胃癌主要是K-ras基因第12位密碼子突變，而且我國(guó)主要是H-ras第12位密碼子點(diǎn)突變。這種突變率和突變位點(diǎn)的不同，可能與地理環(huán)境條件、種族、致癌原及檢測(cè)方法的不同有關(guān)。
Ohuchi等應(yīng)用免疫組化和原位雜交技術(shù)檢測(cè)到H-ras RNA在胃癌中高表達(dá)，表達(dá)水平與癌細(xì)胞分化和病理類(lèi)型無(wú)關(guān)，對(duì)胃癌及良性病變免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，胃癌陽(yáng)性率82%，良性胃病35%，而正常胃粘膜陰性。在良性胃病組，異型增生的陽(yáng)性率顯著高于非異型增生病變組。Tahara等報(bào)道發(fā)現(xiàn)早期胃癌p21陽(yáng)性率為11%，中晚期為43.8%,p21表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)深度明顯相關(guān)。作者曾檢測(cè)p21蛋白在胃癌及癌前組織中的表達(dá)，早期胃癌陽(yáng)性率為46.2%，與中晚期相比差別無(wú)顯著意義。P21不但在胃癌組織中亦有異常表達(dá)，從基因及其表達(dá)產(chǎn)物水平揭示了這些病變的本質(zhì)，即在這些病變中ras 基因已開(kāi)始活化，基因產(chǎn)生已顯著增加。但最近有報(bào)告，胃癌癌旁腸化粘膜和正常十二指腸粘膜p21染色均為強(qiáng)陽(yáng)性，由此推測(cè)，在腸化生粘膜中p21表達(dá)僅是一種胃粘膜細(xì)胞向腸型細(xì)胞分化的結(jié)果，在腸型胃癌的發(fā)生發(fā)展中并非起惡性轉(zhuǎn)化作用，因此認(rèn)為p21不宜作為胃粘膜惡生變的標(biāo)記物。
（2）C-myc基因
C-myc基因是髓細(xì)胞白血病病毒癌基因的同系物，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，定位于人類(lèi)染色體8q24，編碼一種p62核蛋白。在細(xì)胞靜止期，C-myc幾乎在表達(dá)，但在有絲分裂原刺激下迅速表達(dá)促使細(xì)胞由G0期進(jìn)入G1期，增加細(xì)胞眾數(shù)。因此，C-myc原癌基因與細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)。C-myc原癌基因激活的主要機(jī)制有擴(kuò)增、重排和異常高表達(dá)。前二者為C-myc基因結(jié)構(gòu)異常，后者則與C-myc基因的調(diào)控有關(guān)，C-myc基因低甲基化可能為其激活的另一重要機(jī)制。
1985年Shibuya首次在部分胃癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)C-myc基因擴(kuò)增和高表達(dá)。C-myc表達(dá)與腫瘤生長(zhǎng)速度和分化程度有關(guān)，在增殖速度率較快和分化較低的腫瘤中表達(dá)增高更為顯著。我科對(duì)35例胃癌進(jìn)行檢測(cè)僅1例有擴(kuò)增，說(shuō)明C-myc基因擴(kuò)增在胃癌中并非常見(jiàn)。雖然胃癌C-myc擴(kuò)增率較低（國(guó)外報(bào)告低于10%），但C-myc的表達(dá)卻相對(duì) 較高。Tatsuta等采用原位雜交技術(shù)檢測(cè)31例胃粘膜隆起性病變mRNA的表達(dá)，正常胃粘膜均為陰性，18例腺瘤中有4例（22%）呈弱陽(yáng)性，而26例胃癌中有16例（62%）C-myc mRNA呈陽(yáng)性。隨訪結(jié)果表明，C-myc mRNA陽(yáng)性病例在隨訪過(guò)程中有近半數(shù)發(fā)生癌變，而mRNA陰性病例未發(fā)現(xiàn)有癌變病例。Ninomiye等采用免疫組化法分析213例胃癌C-myc p62蛋白的高表達(dá)與腫瘤的浸潤(rùn)、深度和預(yù)后不良有關(guān)。
（3）C-erb B2基因
C-erb B2基固定位于人類(lèi)染色體17q21上，轉(zhuǎn)錄4.8kb mRNA,編碼產(chǎn)物為185kd的跨膜糖蛋白,具有酷氨酸蛋白激酶活性,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。C-erb B2激活途徑主要是基因擴(kuò)增，少數(shù)為基因重排。該基因激活與mRNA p185之間存在密切聯(lián)系，檢測(cè)p185可反映C-erb B2基因狀態(tài)。
Park等采用Southern blot技術(shù)檢測(cè)50例胃癌組織C-erb B2基因，發(fā)現(xiàn)4例有擴(kuò)增，其中3例表現(xiàn)為mRNA的過(guò)表達(dá)，另一例發(fā)生基因重排，該基因內(nèi)有2.0kb序列缺失，提示C-erb B2基因結(jié)構(gòu)和功能改變與人胃癌發(fā)生有關(guān)。應(yīng)用Western blot技術(shù)分析胃癌及部旁粘膜p185表達(dá)發(fā)現(xiàn)，70%癌及癌旁組織表達(dá)不同水平p185蛋白，其中伴有腸化和再生粘膜的癌旁組織 p185表達(dá)明顯高于相應(yīng)癌組織。C-erb B2基因表達(dá)與胃癌的組織學(xué)類(lèi)型有關(guān)，較多見(jiàn)于中、高級(jí)分化腺癌。
多數(shù)研究認(rèn)為，C-erb B2過(guò)表達(dá)是胃癌進(jìn)展的晚期現(xiàn)象。對(duì)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)C-erb B2表達(dá)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)C-erb B2基因的癌細(xì)胞易轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)。臨床資料顯示C-erb B2陽(yáng)性胃癌的轉(zhuǎn)移性和侵襲性均較強(qiáng)，易侵及漿膜層，并易于出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜種植。預(yù)后分析表明，C-erb B2陽(yáng)性胃癌預(yù)后較差，五年生存率較低，易較早出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)。Yonemura等檢測(cè)了260例胃癌手術(shù)切除標(biāo)本，p185陽(yáng)性者術(shù)后復(fù)發(fā)率為陰性者的3倍，其死亡相對(duì)危險(xiǎn)性（relative risk of death）是陰性者的5倍；經(jīng)Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)現(xiàn)，p185可作為一影響預(yù)后的獨(dú)立因素。Tsugawa等采用Slotblot雜交法檢測(cè)89例胃癌C-erb B2擴(kuò)增發(fā)現(xiàn)，有擴(kuò)增者預(yù)后較無(wú)擴(kuò)增者差。該組病人又進(jìn)行DNA含量檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，異倍體腫瘤中有C-erb B2擴(kuò)增者預(yù)后最差。在晚期胃癌和胃外轉(zhuǎn)移灶中，C-erb B2基因有較高的擴(kuò)增率，因此有認(rèn)為C-erb B2基因擴(kuò)增與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。我們?cè)鴻z測(cè)14例胃癌，其中10例高分化癌中有4例發(fā)現(xiàn)有C-erb B2擴(kuò)增，而在4例低分化癌中未見(jiàn)有擴(kuò)增者，且未發(fā)現(xiàn)C-erb B2基因擴(kuò)增與胃癌有明確關(guān)系。
（4）K-sam基因是從彌漫型胃癌的KATO-Ⅲ細(xì)胞系分離出來(lái)的，并在一些彌漫型胃癌中選擇性擴(kuò)增，而不在腸型胃癌中擴(kuò)增。這一基因的過(guò)度表達(dá)被認(rèn)為在彌漫型胃癌發(fā)生中起重要作用。Mor等在染色體10q26測(cè)定了一個(gè)基因組區(qū)域，它在胃癌的兩個(gè)細(xì)胞系KATO-Ⅲ和SNU-16中高度擴(kuò)增。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這二個(gè)基因組區(qū)域至少含200kb，并含有K-sam基因。這個(gè)基因編碼幾種生長(zhǎng)因子受體，如角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體。通過(guò)Southern blot方法，對(duì)325例原發(fā)性胃癌進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)5例（3.6%）低分化胃癌中有該基因組區(qū)域擴(kuò)增，而在消化道其它部位的腫瘤中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因的擴(kuò)增，表明K-sam基因的擴(kuò)增僅限于低分化胃癌。另有報(bào)告，K-sam擴(kuò)增選擇性地見(jiàn)于浸潤(rùn)型胃癌，在35例高分化癌中未發(fā)現(xiàn)有擴(kuò)增者，而在48例彌漫型胃癌中有10例發(fā)現(xiàn)有K-sam 基因擴(kuò)增，這為形態(tài)學(xué)上兩種胃癌不同的分子發(fā)病機(jī)理提供了又一個(gè)證據(jù)。
（5）TRR-met基因
C-met 基因是從甲基硝基胍（MNNG）誘導(dǎo)的人骨肉瘤細(xì)胞系中分離出來(lái)的轉(zhuǎn)化基因。G-met基因?qū)倮野彼峒っ干L(zhǎng)因子家族成員，它表達(dá)9.0kb和10.0kb兩種mRNA。表達(dá)9.0kb的met基因位于1號(hào)染色體。TRR所在1號(hào)染體有一易斷裂區(qū)，在MNNG的作用下，TRR易斷裂下來(lái)，易位至7號(hào)染色體C-met原癌基因的3'端。TRR-met重排是C-met 基因的活化形式。TRR-met基因表達(dá)一種5.0kb mRNA，編碼成一種65kb的融合蛋白，此蛋白不能正常參與細(xì)胞增殖和調(diào)控。
對(duì)胃癌細(xì)胞系MNK 45 和CTL-16核型分析證實(shí)7號(hào)染色體（包括C-met ）有擴(kuò)增。TRR-met 重排不僅見(jiàn)于胃癌，也可見(jiàn)于胃粘膜癌前組織。Soman等應(yīng)用PCR技術(shù)不但在人類(lèi)4個(gè)胃癌細(xì)胞系檢測(cè)到TPP-met基因mRNA高表達(dá)，而且在胃粘膜活檢中發(fā)現(xiàn)，從淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→胃癌發(fā)展過(guò)程中各期病變均有TRR-met mRNA的高表達(dá)，提示met基因重排和高表達(dá)出現(xiàn)于胃粘膜癌變的早期，met基因的重排反映了胃粘膜活躍的旺盛增殖狀態(tài)。
（6）Hst-1/lnt-2基因
Hst 原癌基因是應(yīng)用NIH3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)在人胃癌和癌旁組織及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中確認(rèn)的轉(zhuǎn)化基因，位于染色體11q 13.3，在某些人類(lèi)腫瘤中常與11q13的Int-2基因共同壙增。Hst基因編碼的蛋白質(zhì)與纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）有43%，同源，與Int-2編碼蛋白有40%同源，因此它們可能是與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的同一基因家族成員。Hst基因的激活機(jī)制以及在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中的生物學(xué)作用尚不清楚。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，26%的胃癌有Hst基因擴(kuò)增，其中2例同時(shí)有基因的重排，而且發(fā)現(xiàn)Hst基因的擴(kuò)增常伴有C-erb B2和EGFR基因的擴(kuò)增，說(shuō)明胃癌中Hst基因變化并非少見(jiàn)。 |
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