| 強(qiáng)化降脂 “誰”是主角？ |
| 【 整理發(fā)布：王力野生靈芝網(wǎng) 】 【 發(fā)布日期：7/6/2011 】 瀏覽次數(shù):1008 |
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瑞舒伐他汀——
強(qiáng)化藥物多了一種藥物選擇
高度一致的臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，高危患者需強(qiáng)化降脂，把低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降得更低、更好。
在我國(guó)，繼洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀之后，瑞舒伐他汀即將上市。
國(guó)內(nèi)外的研究已證明，瑞舒伐他汀降LDL-C作用強(qiáng)，因而可能是提高降脂達(dá)標(biāo)率的一個(gè)新的他汀。它的上市對(duì)強(qiáng)化降脂的高�；驑O高危患者提供了一個(gè)新的選擇。
基于遵循指南、推行降脂達(dá)標(biāo)策略，對(duì)廣大患者，應(yīng)開始時(shí)選擇10mg/d的劑量，不宜盲目用大劑量。
我們也期待瑞舒伐他汀對(duì)預(yù)后終點(diǎn)影響的臨床試驗(yàn)的結(jié)果公布，并且逐步積累在我國(guó)臨床實(shí)踐中應(yīng)用瑞舒伐他汀的療效和安全性的資料。
引言
人類認(rèn)識(shí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)已有一百多年的歷史。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)它是一種多危險(xiǎn)因素所致的慢性疾病，最主要的致病性危險(xiǎn)因素包括糖尿病、高脂血癥、高血壓和吸煙。在認(rèn)識(shí)的過程中學(xué)者們也發(fā)現(xiàn)，這些危險(xiǎn)因素很多都是可逆轉(zhuǎn)的，也就是說在糾正了上述危險(xiǎn)因素后，冠心病的發(fā)生和發(fā)展也可得到緩解甚至逆轉(zhuǎn)。其中尤以血脂代謝異常最為明顯。從最早的Framingham研究后的近30余年來，一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，高膽固醇尤其是LDL-C是冠心病的重要危險(xiǎn)因素，藥物調(diào)脂治療是冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的有效措施。
1、直擊CHD：他汀露鋒芒
從Framingham心臟研究前瞻性地證實(shí)血漿膽固醇是冠心病發(fā)病的最重要危險(xiǎn)因素開始(20世紀(jì)60年代起),許多國(guó)家即開始了一系列旨在降低總膽固醇(TC)以期降低冠心病發(fā)生率及死亡率的臨床干預(yù)試驗(yàn)。主要通過控制飲食和/或藥物對(duì)冠心病的危險(xiǎn)因素的干預(yù)，對(duì)冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防進(jìn)行了研究。他汀類藥物登上歷史舞臺(tái)后，一系列的臨床研究顯示，他汀有著強(qiáng)勢(shì)的降血脂、預(yù)防冠心病的發(fā)生、演變、進(jìn)展及降低總死亡率的能力。
北歐辛伐他汀生存研究 (4S)是首次以調(diào)脂治療控制單一因素的二級(jí)臨床試驗(yàn)，它的發(fā)表揭開了調(diào)脂藥物預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及血管事件研究的嶄新一頁，入選4444名冠心病合并高膽固醇血癥患者(平均水平為6.75 mmol/L，LDL-C平均水平為4.87 mmol/L)，應(yīng)用辛伐他汀20~40mg/d治療，使TC、LDL-C與TG分別下降25%、35%與10%,HDL-C上升8%,使冠心病死亡危險(xiǎn)降低42%，所有心血管病死亡危險(xiǎn)降低35%，全因死亡危險(xiǎn)降低30%1。
而針對(duì)正常平均膽固醇水平的冠心病患者進(jìn)行的冠心病事件復(fù)發(fā)研究(CARE)提示，普伐他汀(40mg/d)可以明顯降低血TC、LDL-C、TG和升高HDL，治療組致死性冠心病事件與非致死性心肌梗死較對(duì)照組有明顯降低, 腦血管意外事件有明顯的減少2。
2、無CHD的高膽固醇患者：獲益依然
在冠心病患者中，積極的降脂治療可以明顯改善冠心病的演變和進(jìn)展，降低總死亡率。而在無冠心病的患者中，他汀類藥物同樣顯示出良好的心血管保護(hù)作用。其中有兩個(gè)著名的試驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)。在無冠心病的高膽固醇患者中進(jìn)行的WOSCOPS研究結(jié)果表明，普伐他汀(40mg/d)治療組血TC下降20%， LDL-C下降26%， HDL-C升高5%。與對(duì)照組相比，冠心病事件的相對(duì)危險(xiǎn)性減低31%，心血管病總死亡率降低32%，全因總死亡率降低22%3。AFCAPS/TexCAPS研究則是針對(duì)無冠心病的正常膽固醇和輕度升高的膽固醇患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)洛伐他汀(20 mg/d)治療組血LDL-C下降25%，TG下降15%，而HDL-C上升6%。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組的主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率下降了37%，致死性或非致死性心肌梗死發(fā)生率下降了40%，不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生率降低了32%4。
3、強(qiáng)化降脂——他汀治療再上新臺(tái)階
上述的研究中應(yīng)用他汀治療后，通過大幅度降低LDL-C，從而顯著降低了冠心病發(fā)病率和死亡率，為他汀類藥物治療冠心病提供了令人信服的證據(jù)。但進(jìn)一步的問題隨之而來，LDL-C應(yīng)該下降到一個(gè)什么樣的水平?是否LDL-C越低越好?在降低LDL-C的同時(shí)是否會(huì)增加非心血管疾病死亡的危險(xiǎn)?使用大劑量的他汀類藥物進(jìn)行強(qiáng)化降脂的安全性怎樣? 繼上述研究之后，學(xué)者們就這些問題，展開了進(jìn)一步的研究。2002年的心臟保護(hù)研究(HPS)拉開了高�；颊邚�(qiáng)化降脂治療研究的序幕。在高危人群中，40mg的辛伐他汀在不同LDL-C基礎(chǔ)水平的患者人群中都能使患者受益，使全因死亡率下降13%，冠心病死亡率下降18%。沒有發(fā)現(xiàn)不良事件增加5。2005年公布的TNT研究進(jìn)一步證實(shí)了強(qiáng)化降脂的益處：與10mg阿托伐他汀相比，應(yīng)用80mg阿托伐他汀可使穩(wěn)定性冠心病患者發(fā)生主要心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)度下降22%(P<0.001)6。這些研究為高�；颊邚�(qiáng)化降脂治療奠定了基礎(chǔ)。因此，美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃和我國(guó)血脂異常防治建議均將降低LDL-C作為降脂治療的首要目標(biāo)。在2004年修訂的ATP Ⅲ指南中建議高�；颊邞�(yīng)接受強(qiáng)化降脂,將LDL-C降至100 mg/dl以下,其中的極高�；颊叩腖DL-C可降至70 mg/dl以下, 極高�；颊呒丛诖_診的動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病基礎(chǔ)上,具有下列情況之一者：①多個(gè)危險(xiǎn)因素，如糖尿病;②嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因素，如吸煙;③代謝綜合征;④急性冠脈綜合征(圖1 ATPIII危險(xiǎn)分層)。
4、安全性存疑——強(qiáng)化之路經(jīng)歷風(fēng)雨
雖然總體而言，他汀類藥物的安全性是可靠的，但是隨著強(qiáng)化降脂的概念被廣泛接受，大劑量他汀藥物的應(yīng)用也會(huì)越來越多，在有效降低LDL-C和冠心病死亡的同時(shí)，這也帶來了對(duì)他汀安全性的重視，使人們?cè)谶M(jìn)行他汀類藥物強(qiáng)化降脂的同時(shí)，開始認(rèn)真考慮藥物的效益-風(fēng)險(xiǎn)比。既往的研究表明，強(qiáng)化降脂必須用大劑量的他汀才能實(shí)現(xiàn)LDL-C大幅下降帶來的臨床益處。盡管研究中目前市場(chǎng)上各類他汀的安全性是可比的。但是在臨床實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)全面考慮患者治療的效益-風(fēng)險(xiǎn)比，不應(yīng)一味的強(qiáng)調(diào)劑量越高越好。
LDL-C強(qiáng)化降脂精粹所在
面對(duì)安全性帶來的警醒，也提醒了人們另一個(gè)問題，強(qiáng)化降脂精粹究竟是什么?面對(duì)既往大量的強(qiáng)化降脂研究多是基于現(xiàn)有他汀類藥物的最高劑量進(jìn)行的，如阿托伐他汀80mg。那這一劑量是否可以作為強(qiáng)化降脂的代言?
對(duì)于這些問題，我們必須清楚一點(diǎn)，強(qiáng)化降脂治療并不等于盲目地大劑量的他汀類藥物治療，也不應(yīng)以某一種藥物某一劑量作為代言，強(qiáng)化降脂真正的精粹應(yīng)該是降低LDL-C達(dá)到指南的目標(biāo)。大劑量的他汀藥物為強(qiáng)化降脂提供了前提，但并不代表強(qiáng)化即大劑量的藥物治療。最新上市的瑞舒伐他汀常規(guī)劑量即有著很高的達(dá)標(biāo)率，這同樣是在強(qiáng)化降脂。STELLAR 研究是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、平行分組、開放試驗(yàn)，比較了辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀各個(gè)劑量范圍的療效，共入選高膽固醇血癥的患者2431例，分別使用瑞舒伐他汀10、20或40 mg/d，阿托伐他汀10、20、40或80 mg/d，辛伐他汀10、20、40或80 mg/d，普伐他汀10、20或40 mg/d。研究結(jié)果表明，6周后瑞舒伐他汀總體降LDL-C的療效明顯優(yōu)于其他他汀。而10mg的瑞舒伐他汀就能使患者LDL-C下降46%，使82%的患者達(dá)到ATP Ш的目標(biāo)。這個(gè)比例與阿托伐他汀80mg的達(dá)標(biāo)率相當(dāng)(82%)。這提示強(qiáng)化降脂治療并非就是用大劑量他汀，而應(yīng)該著重于LDL-C的降低幅度和達(dá)標(biāo)率7(圖2 STELLAR研究中不同他汀藥物治療的LDL-C達(dá)標(biāo)率)。
MERCURY 系列研究是在高危人群中進(jìn)行藥物縱向?qū)Ρ鹊难芯浚容^了從阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的常用劑量轉(zhuǎn)為瑞舒伐他汀10mg或轉(zhuǎn)為20mg后的降脂達(dá)標(biāo)率。其中MERCURY II研究共入選1993名冠心病高�；颊�，分別服用瑞舒伐他汀20mg/d，或阿托伐他汀10或20mg/d，和辛伐他汀20mg/d或40mg/d，共8周。之后做如下調(diào)整：阿托伐他汀10mg/d、辛伐他汀20mg/d的一半患者改服瑞舒伐他汀10mg/d; 阿托伐他汀20mg/d、辛伐他汀40mg/d的一半患者，改服瑞舒伐他汀20mg/d。16周后與持續(xù)服阿托伐他汀10mg/d相比，由阿托伐他汀10mg/d改為瑞舒伐他汀10mg/d的患者達(dá)到ATP III目標(biāo)(LDL-C<100mg/dl)的比例較高(66%比42%;P<0.001)。同樣，阿托伐他汀20mg/d改為瑞舒伐他汀20mg/d的患者與持續(xù)服阿托伐他汀20mg/d的患者相比，達(dá)標(biāo)率更高(79%比64%;P<0.001)，辛伐他汀亦是如此。而且轉(zhuǎn)換為瑞舒伐他汀治療的患者有更多的達(dá)到了LDL-C<70mg/dl的目標(biāo)8(圖3 MERCURY II 16周時(shí)LDL-C達(dá)到<100mg/dl的患者的百分?jǐn)?shù))。這提示瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物相比，有著更強(qiáng)的降脂療效和達(dá)標(biāo)率。在一種他汀效果不佳時(shí)，可以改用瑞舒伐他汀。
瑞舒伐他汀降脂選擇更多
瑞舒伐他汀是最新在國(guó)外上市的他汀類藥物。從新近的GALAXY項(xiàng)目組已經(jīng)結(jié)束的研究來看，瑞舒伐他汀除了表現(xiàn)出良好的調(diào)脂效果外，還對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變產(chǎn)生積極有益的作用。今年3月發(fā)表的ASTEROID研究證實(shí)：瑞舒伐他汀是第一個(gè)能使動(dòng)脈粥樣硬化病變消退的他汀9(圖4 LDL-C降低水平與斑塊體積變化的關(guān)系(9))。值得一提的是瑞舒伐他汀的強(qiáng)力降脂并不是以患者的安全性為代價(jià)的，大量的臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明瑞舒伐他汀的安全性與目前市場(chǎng)上現(xiàn)有的他汀是相似的。而且，瑞舒伐他汀在藥物代謝方面的獨(dú)特性也為其安全性提供了保障，瑞舒伐他汀具有親水性，不通過CYP450 3A4代謝。90%瑞舒伐他汀的代謝以原形通過腎或腸道代謝，僅10%經(jīng)2C9同工酶代謝，而阿托伐他汀和辛伐他汀主要是通過CYP450 3A4代謝。因此，與其他常用的心血管藥物如華法令或氯吡格雷(主要通過CYP 3A4)等聯(lián)用時(shí)，瑞舒伐他汀的藥物相互作用的可能性是最小的。
綜上所述，瑞舒伐他汀給了高脂血癥患者更好更多的選擇。我們也期待更新更好的新藥出現(xiàn)，使更多的患者受益。 |
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